肝癌是中国最具特色的肿瘤类型，一直是肿瘤治疗领域的难点和热点。随着靶向治疗、免疫治疗药物的蓬勃发展，原发性肝癌的治疗策略由单一局部治疗向联合系统治疗转变。尤其是近年来新的靶向药物的诞生，以及免疫治疗的进展，正在逐渐改写肝癌的治疗现状，当然同时这些新药的发展和治疗理念的更新也对传统外科手术带来了不可避免的冲击。近日，我们采访了刚刚从日本札幌第十届亚太原发性肝癌专家会议（APPLE 2019）归来的中山大学孙逸仙纪念医院陈亚进教授，请他分享了关于肝癌系统性治疗的最新资讯。
陈亚进教授
APPLE之行：争议 共识 转变
亚太原发性肝癌专家会议（APPLE）迄今已经举办九届，陈教授介绍，第10届APPLE会议是迄今规模最大的一次，与会者逾千人，重点交流了通过既有证据对当前治疗手段的评价和总结的最新成果。期间还举行了一场中日肝癌联盟与国际同行就肝癌治疗标准的讨论，有一百多位中国专家参与。
据陈教授介绍，有几点内容令他印象深刻。其一，小肝癌治疗选择的争议达成共识。此前美国金鳄大鳄鱼伟哥关于小肝癌手术还是消融治疗一直有争论，且小肝癌的标准也不一致。本次会议达成共识提出，对于2cm以下的单个小肝癌，手术和消融疗效相当。不过陈教授也指出，对于位于边缘或靠近重要管道的肝癌，消融治疗还是有局限性，消融治疗的优势在于给患者的创伤小，近年来，腹腔镜肝切除技术发展很快，未来或也将成为小肝癌的治疗选择之一。
其二，更加强调转化治疗。随着系统治疗的进展，对于过去不能切除的肝癌，可以通过局部治疗与系统治疗序贯联合的综合治疗方法，使肿瘤缩小、肝功能改善，转化为可以切除的肝癌。
其三，东西方肝癌治疗观点激情碰撞。会议期间举行了中日肝癌联盟闭门会议，就中日指南与欧洲巴塞罗那指南的差异进行了讨论。中日指南很多观点接近，与巴塞罗那指南存在一些差异，巴塞罗那指南对于B期肝癌更强调化疗栓塞的治疗，手术和移植治疗的范围也局限在BCLC A期患者，5cm以上肝癌基本不考虑手术，这与我们积极手术的观点相左。同时，中日专家一致认为，脉管癌栓是影响肝癌分期和预后的最重要的指标之一，而西方国家更注重门脉高压对分期的影响，以此作为重要的分期和预后指标。
其四，经过这十年全身系统治疗的发展，外科治疗的地位已经悄然发生变化。从以前一味追求切除肿瘤，转化为更多注重综合治疗，特别是对于进展期肝癌，强调局部加全身序贯联合的全程管理。目前肝癌系统治疗包括化疗、靶向治疗、免疫治疗等多种方法，联合治疗的方案、时机和人群选择是目前研究的热点。
最后，在外科技术方面，尽管传统手术仍是肝癌切除的金标准，但腹腔镜肝切除术已经有了很大发展，在APPLE 2019上，切除技术、导航技术、可视化技术都进行了充分的交流。预计未来腹腔镜肝切除在外科治疗中将扮演非常重要的角色。
系统性治疗是当前进展期肝癌的主流治疗模式
陈亚进教授指出，系统性治疗是当前进展期肝癌的主流治疗模式，使中晚期肝癌治疗上了一个新台阶，局部治疗特别是介入治疗联合靶向治疗加二线免疫治疗，是迄今临床疗效最令人振奋的组合。
系统治疗的进展主要得益于新药的不断发展。2007年索拉非尼上市并被作为晚期肝癌一线治疗后10美国蓝鳄伟哥2019多年来，有多种药物试图挑战其效果，均以失败告终，仑伐替尼携REFLECT研究重磅出击，成为第一个媲美甚至超越索拉非尼的药物。这项研究的整体人群分析结果显示，仑伐替尼的总生存期（OS）改善不劣于索拉非尼，无进展生存期（PFS）、进展时间（TTP）和客观缓解率（ORR）均显著优于索拉非尼。其中国亚组数据更加令人欣喜，仑伐替尼与索拉非尼相比，OS显著延长4.8个月，在PFS、TTP和ORR三个次要研究终点上，仑伐替尼也显著优于索拉非尼。且手足综合症等难处理的AE发生率仑伐替尼更低，这就意味着对于中国患者，仑伐替尼可能是更佳的选择。
目前仑伐替尼也已被推荐作为肝癌的一线治疗药物。在这次会议中，复旦大学中山医院张岚教授报道了仑伐替尼在中国真实世界研究中的疗效。研究纳入45例患者，其中23例为仑伐替尼一线治疗，22例仑伐替尼二线/三线治疗。根据随访至8月的数据显示，总共29例具有可评估影像报告的患者中，总的客观缓解率（ORR）达31.03%，其中一线治疗ORR为25%，二线治疗ORR为35.2%；总的疾病控制率（DCR）达72.4%，且耐受性好。
陈亚进教授结合前述临床试验和真实世界数美国蓝鳄代理条件据，高度首肯了仑伐替尼的疗效，同时指出，单一治疗是不够的。序贯联合是趋势。多学科联合是目前现在肝癌治疗的核心内容，也是未来发展的方向。
那么，怎样的系统治疗组合能够获得更好的疗效呢？陈教授介绍，当前研究较多的包括，靶向治疗联合免疫治疗，放疗联合免疫治疗加靶向治疗，介入联合免疫治疗加靶向治疗。在诸多联合方案中，陈教授坦言个人更倾向于PD-1联合靶向治疗，因为肝癌对化疗并不敏感，且化疗对机体免疫系统有显著的破坏作用，而PD-1可以动员患者自身的抗癌免疫力，从根本上消除肿瘤。
另外，对于根治性切除术后或消融治疗后存在高危复发因素，如有脉管癌栓的患者，有不少中心正在开展预防性的靶向治疗和免疫治疗联合研究。已有回顾性研究报道对于这类患者应用靶向治疗，包括仑伐替尼或索拉非尼，可以延长疾病进展时间和总生存。
当然，最优化的系统治疗组合还要等待临床试验的数据给出权威回答。
系统性治疗带给传统外科的冲击和挑战
陈亚进教授坦承，系统性治疗的进展对外科治疗的冲击是很大的，“很多外科医生固守一把柳叶刀，相信凭手术刀能把所有的肿瘤切掉，那是不可能的。肿瘤是全身性的疾病，不能只靠手术刀，但手术刀又是非常重要的，它先把主力部队消灭，残余的（癌细胞）就要靠系统治疗了。”
陈教授把系统治疗称为“肿瘤治疗最后的临门一脚”，他说，攻克肿瘤的最后一步一定是药物治疗，包括积极的靶向、免疫等药物治疗，这是由肿瘤的生物学行为所决定的。
他进一步介绍，系统治疗正在从最初的辅助治疗慢慢过渡为新辅助治疗。这就意味着系统治疗的关口前移，应用时机提前，从根治性切除术后预防复发，到系统治疗后再做手术的转化治疗。或许未来它会演变为主要甚至首选的治疗，而外科手术反而可能成为辅助的治疗方法。“这也不是不可能的”，这恰恰反映了科学的进步。
最后，陈教授就肝癌分子靶向治疗的发展方向提出了自己的见解。首先是要寻找有效的靶点，建立肝癌的分子分型；第二是甄选可用于预新款鳄鱼大鳄金鳄 美国测疗效的分子靶点。目前还没有可用于肝癌靶向或免疫治疗的好的疗效预测指标，而肝癌乃至整个消化系肿瘤因为异质性强，对治疗的应答多样，因此，筛选最能获益的患者意义更为重大。在这一难题被攻克之前，联合治疗是一个有益的手段，可以通过多个靶点、多种力量的联合，弥补单一治疗的缺憾。第三，目前肿瘤治疗强调多学科治疗，但多学科治疗的疗效还缺乏有效的综合评估手段。他强调，对于接受多学科治疗的患者，评价疗效时不能仅关注影像学的部分缓解或完全缓解，还要关注肿瘤的整体状况和患者的全身状况，ORR不完全等同于OS的延长，“总生存期延长才是王道。”
肝癌长期以来令人谈之色变。人类在征服肝癌的道路上栉风沐雨，砥砺前行。幸运的是，随着肝癌切除技术的提升，随着治疗药物的不断丰富和系统性治疗理念的深入，肝癌患者越来越多地看到未来的曙光。路漫漫其修远兮，攻克肝癌，我们还需努力。
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